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💊 残留溶剂 — 气相色谱

制药与化妆品 Ph.Eur. 2.4.24 / ICH Q3C

以顶空进样的气相色谱法测定原料药和制剂中的残留溶剂（甲醇、丙酮、二氯甲烷、甲苯等）。

要点速览

  • 标准: European Pharmacopoeia 2.4.24, ICH Q3C(R8)
  • 类别: 制药与化妆品
  • 操作步骤数: 6
  • 各步骤合计时间: 2 小时
  • 1 类溶剂: 苯（2 ppm）、四氯化碳（4 ppm）、1,2-二氯乙烷（5 ppm）
  • 2 类溶剂: DCM（600 ppm）、甲醇（3000 ppm）、甲苯（890 ppm）、乙腈（410 ppm）
  • 3 类溶剂: 丙酮、乙醇、MTBE、乙酸乙酯 — 合计 ≤5000 ppm

概述

残留溶剂是原料药（API）和制剂在合成、纯化和结晶工艺后残留的挥发性有机化合物。ICH Q3C 将溶剂分为 3 类：1 类 — 应避免使用（苯、四氯化碳 — 致癌），2 类 — 限量使用（DCM ≤600 ppm，甲醇 ≤3000 ppm，甲苯 ≤890 ppm），3 类 — 低毒（丙酮、乙醇 — 合计 ≤5000 ppm）。

方法采用顶空进样的气相色谱分析（HS-GC-FID 或 HS-GC-MS）。将样品溶于沸点较高的溶剂（DMSO、DMF、水）中，在顶空瓶中恒温后分析液面上方的蒸气。

方法原理

将药用物质样品溶于密封顶空瓶中的 DMSO 或水。恒温（80°C，30–60 min）后，挥发性溶剂转入气相（顶空）。顶空进样器自动抽取气相样品并注入气相色谱仪。在毛细管柱（DB-624 或 WAX）上分离，FID 检测。依据保留时间定性，用校准曲线（DMSO 中的溶剂标准）定量。

应用领域

关键参数

参数数值
1 类溶剂苯（2 ppm）、四氯化碳（4 ppm）、1,2-二氯乙烷（5 ppm）
2 类溶剂DCM（600 ppm）、甲醇（3000 ppm）、甲苯（890 ppm）、乙腈（410 ppm）
3 类溶剂丙酮、乙醇、MTBE、乙酸乙酯 — 合计 ≤5000 ppm
技术顶空 GC-FID（或 GC-MS）
顶空温度80°C / 30–60 min

标准

标准编号
European Pharmacopoeia 2.4.24, ICH Q3C(R8)
标准名称（波兰语）
Identyfikacja i kontrola rozpuszczalników resztkowych
标准名称（英语）
Identification and control of residual solvents

分步操作程序

  1. 样品制备

    称取 100–500 mg 物质于 20 mL 顶空瓶中。加入 5 mL DMSO。压盖密封。涡旋混匀。

    ⏱ 时间: 10 min

  2. 标准液配制

    在 DMSO 中按 ICH 限值的 50–200% 水平配制溶剂标准液。

    ⏱ 时间: 20 min

  3. 顶空恒温

    将样品瓶放入顶空进样器。80°C 振荡恒温 45 min。

    ⏱ 时间: 45 min • 🌡 温度: 80°C

  4. GC-FID 分析

    程序：40°C（5 min）→ 10°C/min → 240°C（10 min）。DB-624 柱。FID 检测。

    ⏱ 时间: 30 min

  5. 定性与计算

    依据保留时间鉴定溶剂。由校准曲线计算浓度。换算为 ppm（µg/g）。

    ⏱ 时间: 10 min

  6. 结果评定

    与 ICH Q3C 限值比较。1 类：低于绝对限值。2 类：低于各自限值。3 类：合计 <5000 ppm。

    ⏱ 时间: 5 min

所需设备与仪器

设备示例参考价格
气相色谱仪 GC-FIDAgilent 8890、Shimadzu GC-2030、Thermo TRACE 1310150 000–300 000 PLN
顶空进样器Agilent 7697A、PerkinElmer TurboMatrix、Shimadzu HS-2080 000–180 000 PLN
DB-624 毛细管柱Agilent DB-624，30 m × 0,53 mm × 3 µm2 000–4 000 PLN
20 mL 顶空瓶玻璃瓶配铝制压盖和隔垫1–3 PLN / 只
分析天平Mettler Toledo ME2045 000–15 000 PLN

试剂、培养基与耗材

试剂CAS详情
DMSO（二甲基亚砜）67-68-5顶空级，样品溶剂（沸点 189°C）
2 类溶剂标准品—混标：DCM、甲醇、甲苯、乙腈、正己烷、氯仿 — DMSO 中的有证 CRM
ICH 1 类标准品—苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷 — 低浓度，CRM
氢气（载气）或氦气1333-74-0纯度 5.0（99,999%）

职业健康与安全

常见问题

该检测依据哪项标准？

该检测依据的标准为 European Pharmacopoeia 2.4.24, ICH Q3C(R8) — 《Identification and control of residual solvents》。

该方法的原理是什么？

将药用物质样品溶于密封顶空瓶中的 DMSO 或水。恒温（80°C，30–60 min）后，挥发性溶剂转入气相（顶空）。

测量范围和准确度是多少？

1 类溶剂：苯（2 ppm）、四氯化碳（4 ppm）、1,2-二氯乙烷（5 ppm）；2 类溶剂：DCM（600 ppm）、甲醇（3000 ppm）、甲苯（890 ppm）、乙腈（410 ppm）；3 类溶剂：丙酮、乙醇、MTBE、乙酸乙酯 — 合计 ≤5000 ppm；技术：顶空 GC-FID（或 GC-MS）。

完成检测需要多长时间？

各步骤所列时间合计约为 2 小时。整个程序共 6 个步骤。

需要哪些设备？

气相色谱仪 GC-FID、顶空进样器、DB-624 毛细管柱、20 mL 顶空瓶、分析天平。核心仪器的参考价格（气相色谱仪 GC-FID）：150 000–300 000 PLN。

该检测用于哪些场景？

原料药（API）质量控制 — 批次放行；制剂检验；药用原料（辅料、包衣材料）控制；生产工艺确认（干燥、结晶）；药品注册 — CTD 模块 3 文件。

需要采取哪些安全防护措施？

1 类溶剂（苯、四氯化碳）— 致癌！须在带活性炭滤器的通风柜中操作。；DMSO — 可透皮并将物质带入体内。必须佩戴手套。；以氢气作载气 — 易燃，须检查管路气密性；恒温后的顶空瓶内有压力 — 打开时须小心。

哪家实验室可以开展此项检测？

该检测由通过 ISO/IEC 17025 认可的实验室开展。在 LabCoda 上可按标准编号检索 Ph.Eur. 2.4.24 / ICH Q3C。

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