💊 Restlösungsmittel — GC
Bestimmung von Restlösungsmitteln (Methanol, Aceton, Dichlormethan, Toluol usw.) in Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln mittels Gaschromatographie mit Headspace-Technik.
Übersicht
Restlösungsmittel sind flüchtige organische Verbindungen, die in Wirkstoffen (API) und Fertigarzneimitteln nach Synthese-, Reinigungs- und Kristallisationsprozessen verbleiben. ICH Q3C klassifiziert Lösungsmittel in 3 Klassen: Klasse 1 — zu vermeidende Lösungsmittel (Benzol, CCl₄ — krebserregend), Klasse 2 — begrenzt (DCM ≤600 ppm, Methanol ≤3000 ppm, Toluol ≤890 ppm), Klasse 3 — geringe Toxizität (Aceton, Ethanol — ≤5000 ppm gesamt).
Die Methode umfasst Gaschromatographie-Analyse mit Headspace-Technik (HS-GC-FID oder HS-GC-MS). Substanzprobe wird in höher siedendem Lösungsmittel (DMSO, DMF, Wasser) in verschlossenem Headspace-Fläschchen gelöst, thermostatiert und die Dämpfe über der Lösung am GC analysiert.
Prinzip der Methode
Pharmazeutische Substanzprobe wird in DMSO oder Wasser in verschlossenem Headspace-Fläschchen gelöst. Nach Thermostatierung (80°C, 30–60 min) gehen flüchtige Lösungsmittel in die Gasphase (Headspace) über. Gasphasenprobe wird automatisch vom Headspace-Sampler entnommen und in Gaschromatograph injiziert. Trennung an Kapillarsäule (DB-624 oder WAX), FID-Detektion. Identifikation anhand Retentionszeiten, quantitative Bestimmung über Kalibrierkurve (Lösungsmittelstandards in DMSO).
Anwendungen
- Qualitätskontrolle von Wirkstoffen (API) — Chargenfreigabe
- Prüfung von Fertigarzneimitteln
- Kontrolle pharmazeutischer Rohstoffe (Hilfsstoffe, Überzug)
- Validierung von Produktionsprozessen (Trocknung, Kristallisation)
- Arzneimittelzulassung — CTD-Modul-3-Dokumentation
Schlüsselparameter
| Parameter | Wert |
|---|---|
| Klasse-1-Lösungsmittel | Benzol (2 ppm), CCl₄ (4 ppm), 1,2-Dichlorethan (5 ppm) |
| Klasse-2-Lösungsmittel | DCM (600 ppm), MeOH (3000 ppm), Toluol (890 ppm), ACN (410 ppm) |
| Klasse-3-Lösungsmittel | Aceton, EtOH, MTBE, Ethylacetat — ≤5000 ppm gesamt |
| Technik | Headspace GC-FID (oder GC-MS) |
| Headspace-Temperatur | 80°C / 30–60 min |
Norm
- Normnummer
- European Pharmacopoeia 2.4.24, ICH Q3C(R8)
- Titel (PL)
- Identyfikacja i kontrola rozpuszczalników resztkowych
- Title (EN)
- Identification and control of residual solvents
Schritt-für-Schritt-Verfahren
1. Probenvorbereitung
100–500 mg Substanz in 20-mL-HS-Fläschchen einwiegen. 5 mL DMSO zugeben. Mit Crimp verschließen. Per Vortex mischen.
2. Standardvorbereitung
Lösungsmittelstandards in DMSO auf 50–200% ICH-Grenzwert-Niveau vorbereiten.
3. Headspace-Thermostatierung
Fläschchen in HS-Sampler stellen. 80°C / 45 min unter Schütteln thermostatieren.
4. GC-FID-Analyse
Programm: 40°C (5 min) → 10°C/min → 240°C (10 min). DB-624-Säule. FID-Detektion.
5. Identifikation und Berechnungen
Lösungsmittel nach Retentionszeiten identifizieren. Konzentrationen aus Kalibrierkurve berechnen. In ppm (µg/g) umrechnen.
6. Ergebnisbewertung
Mit ICH-Q3C-Grenzwerten vergleichen. Klasse 1: <absoluter Grenzwert. Klasse 2: <individueller Grenzwert. Klasse 3: Summe <5000 ppm.
Erforderliche Geräte und Apparatur
| Gerät | Beispiel | Richtpreis |
|---|---|---|
| Gaschromatograph GC-FID | Agilent 8890, Shimadzu GC-2030, Thermo TRACE 1310 | 150 000–300 000 PLN |
| Headspace-Sampler | Agilent 7697A, PerkinElmer TurboMatrix, Shimadzu HS-20 | 80 000–180 000 PLN |
| Kapillarsäule DB-624 | Agilent DB-624, 30 m × 0,53 mm × 3 µm | 2 000–4 000 PLN |
| Headspace-Fläschchen 20 mL | Glasfläschchen mit Aluminium-Crimp-Kappe + Septum | 1–3 PLN/Stk. |
| Analysenwaage | Mettler Toledo ME204 | 5 000–15 000 PLN |
Reagenzien, Nährmedien und Verbrauchsmaterialien
| Reagenz | CAS | Details |
|---|---|---|
| DMSO (Dimethylsulfoxid) | 67-68-5 | Headspace-Qualität, Probenlösungsmittel (Sdp. 189°C) |
| Klasse-2-Lösungsmittelstandards | — | Mix: DCM, MeOH, Toluol, ACN, Hexan, Chloroform — zertifiziertes CRM in DMSO |
| ICH-Klasse-1-Standard | — | Benzol, CCl₄, 1,2-Dichlorethan — niedrige Konzentrationen, CRM |
| Wasserstoff (Trägergas) oder Helium | 1333-74-0 | Reinheit 5.0 (99,999%) |
Arbeitsschutz und Sicherheit
- Klasse-1-Lösungsmittel (Benzol, CCl₄) — krebserregend! Arbeit im Abzug mit Kohlefilter.
- DMSO — durchdringt Haut und transportiert Substanzen in Organismus. Handschuhe obligatorisch.
- Wasserstoff als Trägergas — entzündlich, Anlagendichtigkeit prüfen
- Headspace-Fläschchen unter Druck nach Thermostatierung — Vorsicht beim Öffnen